T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是源于T系淋巴细胞癌变的白血病，比B系淋巴细胞白血病罕见。虽然儿童T-ALL的长期生存率已提高到近90%，但复发/难治性T-ALL的结局仍较差，化疗的副作用也会影响患者的健康。因此，亟需其他比化疗更有效，毒性更小的靶向治疗方法。
T-ALL与其它白血病一样，源于造血前体细胞中多个基因变异的累积。而大多数T-ALL患者存在NOTCH1受体的功能获得性突变，这也使得NOTCH1信号通路成了T-ALL靶向治疗的一个重要靶点。跨膜的NOTCH1受体必须被γ-分泌酶复合体切割才能变得活跃，并调节NOTCH1下游靶基因的表达。因此，γ -分泌酶抑制剂(GSIs)成为治疗具有NOTCH1突变的急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的潜在选择之一，但广谱GSIs具有严重的胃肠道毒性，在临床试验中也因此出现了剂量限制性毒性。
不过，研究人员发现T-ALL癌细胞与一般细胞不同，只有携带PSEN1的γ -分泌酶，不携带PSEN2。采用选择性抑制PSEN1的γ -分泌酶的药物，在一些实验中也显示可以绕开广谱GSI的胃肠道毒性。
首先，作者通过两种T-ALL细胞系DND-41和SUPT1的剂量反应曲线联合常用药物对细胞活力的影响，并计算了每种药物组合的协同或delta评分。实验发现，MRK-560治疗增加了两种NOTCH1依赖细胞系对地塞米松的敏感性，在SUPT-1细胞系中最为明显，并证实了MRK-560对NOTCH1的特异性。
在体外实验中，作者验证了PSEN1选择性GSI MRK-560通过HES1与地塞米松联合治疗的机制。在凋亡检测中，与地塞米松单独治疗相比，联合治疗显着增加了两种细胞系约2.5倍的凋亡。通过测量糖皮质激素受体(NR3C1)、HES1和BIM的基因表达和相应蛋白水平，发现联合治疗下调了两种细胞系的HES1水平，提高了NR3C1和BIM的mRNA和蛋白水平，证实了MRK-560通过HES1与地塞米松的协同作用机制。
在体内实验中，作者发现MRK-560和地塞米松联合治疗可使T-ALL PDX小鼠的生存受益。根据治疗期间的体重变化评估药物毒性，在对照小鼠和治疗小鼠之间没有观察到显着差异。此外，与单独治疗的小鼠相比，联合治疗的小鼠治疗后外周血中人类CD45+细胞的增加延迟了。另外，不同治疗组的生物发光图像和相应的总通量也显示，联合治疗较单一治疗白血病进展明显减少。
不同治疗组的生物发光图像和相应的总通量也显示，联合治疗较单一治疗白血病进展明显减少。
这些结果表明，与MRK-560或单独使用地塞米松相比，MRK-560联合地塞米松的治疗在体内可以延缓白血病的进展。与MRK-560或地塞米松单独治疗相比，联合治疗小鼠对白血病的长期抑制也导致了生存率的显着提高。
在进一步的体内实验中，作者发现MRK-560、地塞米松与KPT-8602三者联合治疗可进一步延长T-ALL生存期。三联治疗中人CD45+细胞在脾脏和骨髓中的百分比明显降低，表明三联治疗对T-ALL患者更有效。此外，在任何一种治疗中，作者都没有观察到胃肠道中杯状细胞计数的增加或肉眼可见的皮肤病变，但与对照组相比，药物治疗后皮肤厚度显着降低。综上，这些结果证实MRK-560联合地塞米松或KPT8602的毒性较低。
与地塞米松单独治疗相比，MRK-560联合地塞米松治疗将生存期延长了7天，而与对照剂或地塞米松单独治疗相比，三联治疗将生存期分别显着延长了45天和28天。
与对照剂或地塞米松单独治疗相比，三联治疗将生存期分别显着延长了45天和28天
综上所述，本研究表明，MRK-560可以安全地与地塞米松联用，通过增加白血病细胞凋亡和恢复耐药患者的地塞米松敏感性来治疗T细胞急淋。本研究还证明，在MRK-560、地塞米松和XPO1抑制剂KPT-8602的三联疗法治疗后，可以进一步提高具有不同NOTCH1/FBXW7突变的PDX模型的生存率。
重要的是，本研究观察到双重或三重联合治疗对胃肠道系统没有表现出严重的毒性。未来的临床试验需要确定这些药物组合是否有益于对化疗有次优反应的T-ALL患者，或者研究这些靶向药物是否可以减少化疗药物的剂量并限制其副作用。此外，由于MRK-560可以增加白血病细胞对地塞米松的敏感性，复发或地塞米松耐药患者可以从该联合治疗中受益。
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