未来，“以患者为中心”的理念融入临床试验，将为医生提供更全面的视角，并进一步丰富循证医学方法，使其能更好地指导临床实践。
药物临床试验的开展，对患者的筛选极其严格，导致部分患者无法入组，错失接受新型疗法的机会。对此，中国学者尝试“破局”，开展了创新型临床研究。
据悉，该项研究是全球范围内首个报道的、具有真正意义“以患者为中心”的医学临床试验，发布后得到了国际同行的高度关注，引发广泛热议。本次，“医学界”邀请该文章的共同通讯作者广东省人民医院吴一龙教授、周清教授与第一作者刘思阳博士做客“研究者说”，为我们详细介绍该研究设计亮点与执行过程中的难点，并围绕“以患者为中心”的理念及其对临床试验和循证医学的广泛影响进行讨论。
新世纪以来，针对EGFR突变等常见靶点的药物在临床试验里大获成功，为这类驱动基因阳性的肺癌患者带来了延长生命的希望。随着精准医学的不断发展，越来越多的研究者开始将目光投向更加少见乃至罕见的驱动基因。针对携带罕见靶点的患者，如何高效开展临床试验？吴一龙教授团队对此展开了钻研。
在CTONG1702研究启动前，其团队已经开展过多项小型伞式临床研究，但当时二代测序（NGS）尚未得到广泛应用，无法高效率地进行筛选。直至2016年，基于前期累积的经验及基因检测技术的进步，研究团队决心开展一项大型伞式研究，富集具有罕见基因变异的NSCLC患者，通过NGS高通量的筛选方式，为受试者一次性筛选所有能检测的驱动基因，根据检测结果将其分配至不同的臂组中，接受相应靶向治疗或免疫治疗。
此外，研究团队将“以患者为中心”的理念融入临床试验，首次提出了一种针对罕见基因变异受试者的全新临床试验模式：入组CTONG1702研究的NSCLC患者中，符合该研究严格入组标准的患者进入“严格入排队列”（CF）；携带罕见靶点、但不符合入组标准的患者，可以通过同情用药的方式接受药物治疗，进入“同情用药队列”（CU）；由于各种原因不愿入组CTONG1702研究、携带罕见靶点的患者，进入观察性线（真实世界队列，RWS），接受临床常规治疗。
截至2021年12月，研究共筛选出48例HER2突变型晚期初治肺癌患者，其中严格入组队列者28例，接受吡咯替尼治疗后，客观有效率（ORR）为35.7%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存（OS）为14.3个月；同情用药队列12例，ORR为16.7%，中位PFS为4.7个月，中位OS为14.2个月。在真实世界接受常规治疗的患者中没有出现部分缓解（PR），中位PFS仅有3个月。
在药物安全性方面，严格入排队列中，≥3级的严重不良反应的发生率为10.7%，同情用药组的严重不良反应发生风险较高，达到33.3%。
该项成果发表于医学顶刊，意味着“以患者为中心”的临床试验模式获得了国际同行的高度认可，为全面收集少见驱动基因变异患者的研究数据、探索最合理的治疗方案开创了一种更加高效率的临床研究设计思路。
“CTONG1702的研究设计基于多年来我们对临床试验本质的认识。众所周知，循证医学是通过临床试验，获得高级别证据，以改善临床实践。也就是说，循证医学的核心就是临床试验。”吴一龙教授指出，最早的临床试验可以追溯至航海时代着名的‘坏血病临床试验’，此后经过数百年的演进，形成了随机对照试验（RCT）的基本原则：通过严格的入排标准，保证临床试验对象的同质化，减少其他因素的干扰，提高研究结果的可信度。过去，通过这样的方式，我们得到了大量的、有效的、高级别的医学证据，为临床实践提供参考。然而，随着精准医学时代来临，这样的模式面临着新的挑战。
“现在，我们根据患者的驱动基因检测结果为他们选取相应的靶向药物，然而许多驱动基因突变的发生率极低，甚至仅有不到1％。如果再像过去一样，通过严格的入排标准筛选受试者，临床试验对象就非常少了。我们必须重新思考RCT的优点与不足，并尝试对现状做出改变。在这样的大背景下，我们提出了初步的想法，创造一个相对宽松的环境，将所有具有罕见基因突变的患者涵盖在内。”吴一龙教授说。
周清教授坦言，这项研究具有“最宽松的入排标准”。“只要靶点合适且患者有治疗意愿或需求，我们都会帮助患者接受靶向治疗。”她说，“我们的想法很朴素，即尽可能不要流失或遗漏具有少见、罕见靶点的肺癌患者，最大限度地满足患者需求。”
“因患者数量太少，罕见靶点药物的研发存在着很大的阻力。无论中外，包括美国食品药品监督管理局（FDA）或中国国家药监局药品审评中心（CDE）都鼓励我们在临床试验中适当放宽标准，让更多的患者有机会接触具有获益潜力的药物。在肺癌患者中，HER2突变就是一种罕见的基因变异，发生率仅有5％。”刘思阳博士介绍，“在严格入排队列，也就是高度均质化的患者群体中，我们采用了Simon两阶段设计，即将研究分为两个阶段，在第一阶段疗效超出预设标准后，再入组第二批患者，正如大家所见，最后结果达到了研究终点。也就是说这类患者至少达到了标准化疗的有效率。”
本次公布的研究数据显示，严格入排组与同情给药组的疗效与安全性数据都存在一定差异。刘思阳博士指出，这主要与入组患者的基线状态相关。“如部分同情给药组患者在入组前已具有肝功能损伤，使用吡咯替尼后肝损可能升级加重，进而导致其呈现出更高的超过3级的不良事件发生率。”而线例患者，接受标准化疗或者免疫治疗后，无一例患者出现肿瘤退缩，生存时间也相对较短。但受限于样本量，刘思阳博士认为，“在统计学上不能得出任何结论”。
吴一龙教授也强调：“研究设计的三个组别是并行的，而非头对头研究，其结果只能作一个参考。我们筛选了600余例患者，仅有48人具有HER2突变，我们将这个时间横断面上所有能找到的患者集中起来，尊重患者意愿，进行不同的治疗。这样的研究结果能为医生全面地展示，在不同情境下，患者接受治疗的疗效与安全性是怎样的。”
“我们并不是要改变、颠覆或推翻现有的循证医学方法，而是不断地对其进行完善与扩充，让循证医学能更好地指导临床实践。”周清教授指出。
7月31日，《自然医学》发表评论文章，题为《精准、务实、包容：肿瘤临床试验的新时代（Precise, pragmatic and inclusive: the modern era of oncology clinical trials）》。文中，作者特别赞赏真实世界队列的设计，并建议，在未来，真实世界平行队列应作为所有Ⅱ期研究的基本组成。“这是一个非常高的评价。”吴一龙教授说。
“在过去几年中，我们已经将‘以患者为中心’的概念融入多项临床研究设计中。未来，包括目前正在进行这项大型伞式研究，还会有很多臂组陆续公布研究结果。”周清教授指出，“现在，我们不仅强调，研究团队要重视‘以患者为中心’的理念，也期待国家法律法规与相应配套措施的跟进。”
回顾往昔，吴一龙教授坦言，在2017年CTONG1702研究启动之初，他们面临着重重挑战，怎样获得伦理委员会同意，取得法律许可等。但他仍表示：“我们这个研究可以说是‘恰逢其时’，虽然我们走在时代的前面，但还是得到了许多人的赞赏与支持。”
7月27日，CDE官网发布3项指导原则，分别为《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》、《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》、《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》，以推动‘以患者为中心’理念在药物研发的实践应用。
“我们希望‘以患者为中心’的理念能为更多的医生同行与患者接受，得到监管部门的承认，成为未来临床试验设计的一种新模式。”吴一龙教授强调，真实世界研究和同情用药研究同样需要大量的数据收集与严格的质量把控，并期望通过更多临床试验来验证“患者为中心”的研究设计的有可信度与可复制性。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译着一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。
师从广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授和暨南大学血液病研究所李扬秋教授，主要从事肺癌相关临床试验开展、以及生物标志物转化研究。已发表SCI论文29篇，其中第一作者或通讯作者论文21篇，单篇最高IF 82.9分，总IF 317.6分。主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后基金、CTONG英才计划等。获得人民网金山茶花奖“人民好医生优秀典范专家”、第72届林道诺贝尔奖得主大会参会资格。
*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
(责任编辑：admin)关键词: