上世纪80年代，高科技浪潮开始席卷全国，宜昌市委、市政府审时度势，决定在东山圈出一块土地，挂牌成立宜昌开发区。
当时，东山的土地资源并不好，区内不是丘陵、山岗，就是柑橘林，同时，由于没有国家资金支持，宜昌高新区的起步可谓是举步维艰，市政府拨付的5万元开办费和50万元启动资金，就是高新区当年的所有家当。
但高新区早期的创业者并没有气馁，他们开始在荒芜的山包上精心耕耘，并调动各方资源为园区的基础建设融资。
终于，在1991年，宜昌高新区起步区内的投资环境逐步形成、完善。期间，工委、管委采取外引内迁、内迁促外引的办法，引进工业项目22个，引进资金5800万元。同年11月，随着东山隧道的破土动工，山门洞开，财富尽现，宜昌开发区开始步入一片新天地……
1992年1月到2002年10月，宜昌开发区实施“项目立区”的战略，建立新的运行机制。
1992年6月，开发区被批准为省级经济技术开发区，并更名为宜昌东山经济技术开发区。
1998年，开发区在全市万分之五的土地上，创造出全市百分之三的工业总产值。
2000年起，宜昌开发区凭借全市“项目年活动”的东风，出台了一系列招商引资的优惠政策，引来更多金凤凰。截至2002年底，开发区已累计引进各类项目122个、引进资金6.49亿元，比建区之初增长10余倍。
2004年7月，宜昌经开发区和猇亭开发区的资源进行整合，组建新的宜昌开发区，下设东山园区和猇亭园区，并在全省创立了跨行政区域的“一区多园”管理体制。
2007年4月，湖北省政府批准宜昌开发区在枝江市白洋镇设立白洋工业园区，重点发展重工业、化工产业，宜昌开发区发展空间进一步拓展。
2010年，武汉国家生物产业基地宜昌生物产业园和点军磁电子工业园的“加盟”宜昌高新区。
2010年底 ，宜昌高新区正式晋升“国家级”，这也是湖北省第三家国家级高新技术产业开发区。
从无到有、从小到大、从弱到强，从最初11.2平方公里扩充到如今的310平方公里；由传统的“磷化工独大”，转变为生物医药、电子信息、新能源新材料、高端装备制造和现代服务业等六大主导产业，高新技术产业产值占全区工业总产值的比重达70%以上。
主导产业中，拥有5个“全球第一”（全球最大的多元醇生产基地、全球最大的金刚石锯片基体生产出口基地、全球规模最大和剂型最多的硫酸新霉素生产出口基地、全球最大的六偏磷酸钠生产基地、全球最大的钢琴生产基地）、4个“亚洲第一”（亚洲最大的活性干酵母研发生产企业安琪酵母、亚洲唯一的全系列和最大插齿机和铣齿机研制企业长机科技、亚洲最大的医用丁基胶塞生产企业华强科技、亚洲最大的化肥和井矿盐制造企业宜化集团）、3个“全国第一”（占据全国麻醉药品市场60%的人福药业、全国最大的联碱化工和氯碱化工生产企业宜化集团、全国最大的精细磷酸盐生产企业兴发集团）和一批“全国领先”。
2021年，宜昌高新区核心区实现地区生产总值200.7亿元；工业总产值达226.4亿元，同比增长36.6%，工业增加值增速达34%；固定资产投资同比增长47.1%。
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